来源：机器之心

本文选自《纽约客》，作者John Colapinto，重磅文字介绍发明光遗传学的科学奇才Karl Deisseroth。

一个周五的早上，60岁的Sally女士如约来到斯坦福大学生物技术系的精神病学家兼神经科学家Karl Deisseroth处就诊。Sally女士从小就患有重度抑郁，尝试过各种常规疗法——心理咨询、药物、甚至电击疗法，但无一奏效。7年前，她被介绍给Deisseroth。Deisseroth采用非常规药物和脑刺激相结合的方法来治疗自闭症和重度抑郁。并且，他只接收其它疗法都不见效的患者。

根据Deisseroth的建议，外科医生在Sally的锁骨下植入了一个电池驱动的小东西，按固定频率向迷走神经发送一阵阵电流。迷走神经把信号传递給大脑深处的一个结构，那里被医生认为是调控情绪的地方。这种迷走神经刺激（VNS, vagus-nerve stimulation）的方法本来用于治疗癫痫，现在已经得到美国食品药品监管局（FDA）的许可，可以用于Sally所患的这类难治性抑郁症。但是，它起效的作用机制尚不清楚。Sally说，VNS改变了她的生活，除了有少许时间情绪一落千丈外，只经历了几次「小消沉」。

Sally坐到Deisseroth对面时，似乎正在经历这样一次「消沉」。

「实在发生了太多事，」她说。最近，她遭遇了一次晕厥，她的医生认为可能跟血压下降有关，她只好极不情愿地决定不再开车，直到弄明白到底是怎么回事为止。而且她走路也有困难；她已经把膝盖手术排上了日程，但手术令她害怕。

「嗯，确实有很多事需要考虑。」Deissoroth说，轻轻地，但是语调积极，试图扭转Sally的低落情绪。「血压不是特别低，」他浏览着她的报告说，「所以，并没有我之前想的那么严重啦。」谈到Sally暂时不开车的决定，他说：「在弄清楚情况前，做这个决定是明智的。」他又补充道：「你也还在参与社交活动，我觉得这非常重要。」

Sally没能平复。她说：「情绪低落，像螺旋形一样直坠谷底。」她还提到自己的失眠、噩梦和食欲不振。

「没有自杀的想法吧？」他问道。

「嗯，没有，」她说。突然，她急切地提出了增大VNS电流的要求：「拜托了，可以增加到到1.5吗？」她一直在接受1.2毫安的电流，每5分钟刺激30秒，但现在这个量已不再让人感觉到效果了。

讨论一会儿后，Deisseroth说：「你对这个装置很耐受，我想我们可以提高一点点。」

他递给Sally一个程序棒，有点像游戏机Wii的手柄。她把宽平的一端对准左侧锁骨，放在植入装置上。Deisseroth则从桌上拿起一个手机似的东西，像输入短信一样点击着屏幕——这是程序棒的控制器。随后，程序棒发出轻微的颤声。Sally说，「我能感觉到它。」

「不过这次你并没有咳嗽，这很好。」他说。

除了容易带来咽喉的问题，VNS还有其它副作用。比如说，它可能会激活目标区域以外的细胞，从而影响认知。因此，在提高了电压以后，Deisseroth开始询问Sally一些问题，来考察她的认知，比如当天的日期以及就诊路上经过了哪些小镇，再让她从100开始7个7个地倒数。她都做到了。「很好，认知没问题。」他说。

短短几分钟之后，Sally就经历了明显的改变。她舒展了眉头，面带微笑，开始聊去年圣诞假期的开心事，以及她最近在YoutTube上看到的关于Deisseroth的视频。她兴奋地说：「6月在NIH（美国国立卫生研究院）的时候，你在讲台上的表现，哇！简直棒极了！」直到电击结束，Deisseroth把她送到外面的候诊区，微笑都一直挂在她的脸上。

事后，Deisseroth告诉我，Sally的反应很好地证明了VNS疗法的有效性，同时也为他的另一部分工作——神经科学提供了意义非凡的洞察。他说：「当我坐在病人面前听他们讲述自己的感受时，我的注意力非常集中。这是我的假说和思想的源泉。」

43岁的Deisseroth喜欢穿着平常的体恤衫、牛仔裤和磨砂皮夹克，开着撞了几个凹坑的灰色雪佛兰皮卡，所以很容易被误认为是有点邋遢的创意写作教授。他曾作为实习医生首次遇到精神分裂症病人的时候，Deisseroth笔下那人的胡言乱语是「精神病院里的芬尼根守灵夜」，这种「受难独语」同时触发了「科学和艺术，二者不可分离地融合为一个念头，就好像在听杰拉德·曼利·霍普金斯（Gerard Manley Hopkins）的诗歌，只不过这些诗歌的主题全都换成了神经生物学。」

Deisseroth出生于波士顿，三年级的时候，老师让全班同学每人选一首诗背诵。Deisseroth打开他的诗选，随便看了一下《未选择的路》（译注：Robert Frost作品），然后举起了手。老师说你得先记住这首诗才行，他说已经记住了，然后背了出来。老师难以置信，那节课剩下的时间里都在让他快速看诗然后背诵。Deisseroth说：「变得像马戏团表演了。」

16岁时，Deisseroth高中毕业，得到了一份哈佛的奖学金，打算主修创意写作。但是最后他拿到了生物化学学位，20岁时被斯坦福大学的医学和哲学双料博士项目录取。他想要更好地了解人类本性，于是决定攻读神经科学的博士。「我的目标并不是每秒每条通路上能够传递多少比特的信息，而是情感从何而来？人为何会被言语鼓舞？想象力是怎么回事？——这可能是受文学的影响。」

在攻读博士期间，他研究了神经元突触活动传递到细胞核、从而影响基因表达的机制。1998年，Deisseroth完成了学位论文，后来又在《神经元》（Neuron）和《自然》（Nature）上发表了一系列文章。

Deisseroth最初打算成为一名神经外科医生，但在精神科一次为期4周的义务轮班后，他改变了主意。他的第一个病人患有分裂情感性障碍，在他的短篇小说中，他把这个人的言谈与《芬尼根守灵夜》相提并论。Deisseroth为他开了强效的抗精神病药物和心境情绪稳定药物，但那个病人的病情仍然没有好转，根本无法离开精神科病房。Deisseroth感到失望，但又被迷住了。「是未知攫住了我，」他说。「我看清了那一线理解的曙光究竟将出现在多远之外的地平线。」

在实习期间，他费尽心力想协调好实验室研究和他病房里的病人。Malenka回忆道：「他会花一整天探视病人，然后冲回我的实验室，花4到5个小时开展实验。」精神病学对疑难杂症的观点让他感到沮丧——譬如重度抑郁症、精神分裂症和自闭症等，因为这些看法其实都受制于大脑机制研究的不足。

1979年，Francis Crick在《科学美国人》发表了一篇文章，提出了他对脑科学前景的期望。多年来，Deisseroth一直在考虑利用视蛋白来使活体动物的神经元具有光敏感性。

2004年夏天，Deisseroth在斯坦福大学开设了自己的实验室，并聘用了一名出色的博士生。这位博士生名叫张峰，早年曾在一个基因疗法实验室工作过。把藻类视蛋白引入脑细胞是一项精细的工作，而张峰似乎就是这项工作的理想人选。

Deisseroth和他的同事面临着一系列的挑战。他们费了很多功夫把视蛋白标的在特定的脑细胞上——比如说，那些和睡眠、记忆或焦虑有关的细胞。最终，他们设计了一种方法，可以把一小个DNA片段附着在视蛋白上。接下来，他们需要找到把闪光传送至大脑深处的途径，于是决定采用连接有激光二极管的光纤导线。2005年底，他们开始初步试验，以测试这种方法是否能控制小鼠的行为。他们的第一个实验涉及和睡眠有关的区域——下丘脑中的细胞。他们诱导实验动物入睡后，在他们的大脑深处闪烁蓝光，然后小鼠们就醒了——至少在某种程度上算醒了。张峰说：「那是一种非常不起眼的变化，动物们会抽搐一下，然后又沉入睡眠。」他们本来期待的是鲜明强烈的反应，这差距也太远了。

2009年春天，Deisseroth的研究生Viviana Gradinaru发表了一篇论文，用光遗传学来操控啮齿类动物，从而精确地确定了与帕金森病有关的神经连结。不久以后，张峰也参与了发表在《科学》杂志的一篇论文，论文研究了高度特异性的多巴胺神经细胞在奖赏感觉中所扮演的角色，这对药物上瘾的研究有着特殊的重要性。他们在《自然》杂志上发表的两篇论文则显示了细胞在精神分裂症和自闭症相关的脑活动中所扮演的角色。这些论文，一篇又一篇，发表速度极快。「这正是人们所需要的，」Deisseroth告诉我，「它引领着整个世界。」

Gary Lynch是加州大学尔湾分校的精神病学及人类学教授，也是研究记忆的专家。他说，光遗传学现已成为神经科学不可或缺的工具。「它最强大的能力是，让你能够在一堆种类混杂的神经细胞中，准确地刺激到你想要的类型」——比如说，在杏仁核中的某些部位，负责情绪、记忆和社交的神经全都混在一起。因此，过去的杏仁核实验存在很多问题。Lynch说：「当你用电极刺激它时，你确实会获得一些结果，但是你并不知道这是哪种神经产生的结果。」

在近期的一个实验中，Deisseroth研究了抑郁症的一个主要症状——无法从曾经喜欢的活动中获得愉悦。比如说，比起普通水，老鼠更喜欢糖水，但是经过几星期Deisseroth称之为「温和无痛的紧张」状态之后，它们不再关心自己喝的是什么水。通过检测它们大脑中的通路，Deisseroth追溯到了与它们的漠不关心有关的神经连结，并分离出了相关的细胞和连结。由于我们和老鼠在这些通路上拥有许多相同的蛋白标志物，针对这些神经回路的药物有望消除一些之前难以缓解的症状。「这是临床精神病学的必然方向——把治疗更多地聚焦于症状上。」Deisseroth对我说。许多精神病学家希望，未来的药物能从缓解所有症状的万能药（如百忧解）转向针对不同失调症均会出现的具体症状，比如焦虑。他说：「病人的病究竟属于什么类型，这其实不重要。重要的是，症状是什么，有什么药物能够帮助缓解这些症状？」

Deisseroth也在临床实践中把他从光遗传学实验中获得的知识应用到病人身上。在近期的一次治疗中，他遇见了一位高挑、儒雅、70多岁的男士，他患有重度抑郁，并伴随有帕金森症。且称他为Henry。当Deisseroth诊治Henry的时候，他想到了他的小鼠实验——该实验显示类似抑郁的状态与缺乏多巴胺神经元有关。一年前，他给Henry开了一种针对多巴胺系统的药片。他告诉我：「只针对多巴胺系统的药物很少用于抑郁症，但是对他的效果非常好。」在治疗中，Henry描述了一个很显著的改善。在用药之前，他已经无法下定决心在房间里踱步；但最近的每个早上，他都有做拉伸运动。他告诉Deisseroth：「我再也不想着过去的事情，所以我感到了积极的力量。」

在治疗结束的时候，Henry描述了他最抑郁时候的状态。他说，所有事物都可能让他充满无望和恐惧。他指着桌子说：「有可能只是一个物体。比如那张纸。它可以让我恼羞成怒，但完全想象不出是为什么。」

Deisseroth一直在他的笔记本电脑上打字，听到Henry说这话，就抬起头说：「那是一个很棒的句子！仅仅看着一个物体就让你感觉糟糕。我从没听过其他病人说过这样的话，生动透彻地描述了它触动一切感知、行动和感受的方式。」

后来，当我们驱车返回实验室时，我问起Deisseroth刚才激动的反应。Henry的句子究竟是让作为作家的他感兴趣，还是让作为科学家的他感到很有用？Deisseroth说：「是作为科学家的我感到很有用。我马上就想到了现在应该进行什么动物实验。例如，用光遗传学关闭多巴胺神经元是否能让动物对以前态度中立的物体产生厌恶情绪。」这时，他把车停在那座建筑前，说：「我现在就要进去对一个学生说：『来，做这个实验』。」

最近几十年，研究者把大脑想象为一锅神经化学物质浓汤，其正常运作依赖于这些化学物质的平衡。心理疾病被认为是「化学失衡」造成的——比如说，特定突触释放的某种神经递质数量出现了错误。在光遗传学和CLARITY技术之前，这些方法的局限性就已经很明显了。Deisseroth对我说：「如果你认为『抑郁症是因为血清素不足引起的』，那么，增加血清素的任何手段都应该是抗抑郁的。但这不是真的。所以你不能在这个层面去解释。精神病或者精神分裂症也是这样。有些情况符合化学模式，有些不符合」。

神经科学家开始渐渐相信，认识大脑运转的关键就在它的神经回路中，以及分离的各个脑区之间赖以交流的神经纤维长程投射。照这种观点，精神障碍是由于大脑线路的短路或者断路所引起的——Deisseroth的创新正是为这些回路连接的确定和描述做出了贡献。

「这些都是非常重要的问题。只是现在想知道答案，还为时过早」。