最新的研究对5 -羟色胺转运基因和抑郁症之间的联系提出了质疑。
为什么有些人会患上重度抑郁症，而有些人不会？抑郁症的原因很复杂，我们对此还没有透彻的理解。目前认为有几个原因导致抑郁，包括：
遗传变异：携带一个或多个“抑郁基因”上的一个或两个特定风险等位基因的个体，患抑郁症的风险更高。
环境影响：消极的生活事件，如创伤、被忽视或受虐待会增加患抑郁症的风险。
环境与基因的相互作用：消极的生活事件只会导致具有特定基因结构的个体抑郁，而这种基因结构使他们罹患抑郁症的风险增加。
最常见的抑郁症相关基因是5-羟色胺转运蛋白基因SLC6A4 （Bleys et al.，2018）。5-羟色胺是一种神经递质，影响多种生理过程和大脑认知功能，其中包括情绪和情感，这就是它与抑郁症等情绪障碍有关的原因。
的确，低5-羟色胺水平与抑郁情绪有关（Jenkins et al.，2016），而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是最常用的抗抑郁处方药。在理论上，SSRIs在大脑细胞通讯过程中阻止5-羟色胺的再摄取，使大脑有更多的5-羟色胺可用，因此有助于减少抑郁。
从这些方面来看，5-羟色胺转运蛋白基因SLC6A4会影响抑郁风险或抑郁症严重程度的观点是有道理的。特别是，许多科学家聚焦于5-羟色胺转运蛋白基因启动子区，即所谓的5-HTTLPR多态性，以研究该基因对抑郁症的影响。
基因多态性意味着，在基因组的特定位置，不同的人的DNA中可能有轻微的变化，这可能会影响基因产生蛋白质的功能。在5-HTTLPR多态性的情况下,有一个短等位基因（s）和长等位基因（l）。
早在1990年代,研究人员已经发现：那些有一个或者两个短等位基因的人，他们患抑郁症的可能性比有有两个长等位基因的人更高，因为短等位基因会导致5-羟色胺转运体的作用减少（Collier et al .,1996）。
这项早期的研究引起了人们对5-HTTLPR多态性的兴趣，但并不是所有的实证研究都能找到明确的关联。2003年，一项惊人的发现似乎解决了这一争议。在一项被广泛引用的研究中，Caspi和他的同事能够证明：5-HTTLPR多态性基因型对抑郁症的影响被一种所谓的环境-基因相互作用所调节（Caspi et al.， 2003）。这意味着：只有当个体也受到特定环境条件的影响时，基因型才会产生影响。
具体来说，科学家们发现，个体对高度压力生活事件的反应不同，这取决于5-HTTLPR基因型。与拥有两个长等位基因的人相比，拥有至少一个5-HTTLPR多态性短等位基因的人，在经历高度压力的生活事件时会出现更多的抑郁症状。然而，如果没有压力生活事件，基因型不会影响患抑郁症的几率。
本研究进一步提高了人们对5-HTTLPR多态性及其与抑郁症的关系的兴趣，引发了对这一课题的更多研究。然而，这些研究都存在一个问题：对于基因研究来说，它们的样本量相对较小，可能导致错误的结果和夸大的效应。
大约10年前，Risch和他的同事进行了一项所谓的元分析（Risch et al.， 2009），即实证研究的统计整合。他们分析了14项关于5-HTTLPR多态性及其与抑郁症的关系的研究，以及这种关系是否像Caspi等人（2003）所报告的那样受到生活压力事件的影响。他们的研究结果清楚地表明：尽管生活中压力较大的事件导致抑郁症的风险较高，但5-HTTLPR基因型对抑郁症没有影响，而且基因型与生活中压力较大的事件之间也不存在环境-基因的交互作用。
尽管有这一发现，自2009年以来，还有数百项关于5-HTTLPR多态性和抑郁症的研究发表（截至2019年5月初，用科学搜索引擎PubMed搜索“5-HTTLPR抑郁症”这个关键词，结果有800多个搜索结果）。
到底5-HTTLPR基因型是否影响抑郁症？
以及是否存在基因-环境交互作用，即这个基因型和压力事件之间是否有交互作用？
为了彻底地解决这个争议： Richard Borde和他的同事在《美国精神病学杂志》（The American Journal of Psychiatry）上发表了最近的一项新研究（Border et al., 2019）。为了避免以往研究中的统计问题，他们从几个可供研究人员使用的大型遗传数据集中获得了数据，样本量为几十万人。分析结果清楚地表明了：没有统计证据显示5-HTTLPR多态性与抑郁症之间存在关联，也没有证据显示创伤性生活事件或不利的社会经济条件可能与这种基因型存在环境-基因相互作用。
当然，这并不意味着5 -羟色胺和抑郁症之间没有关系（很明显，SSRIs治疗抑郁症的成功就表明了这一点）, 但它进一步支持了精神病遗传学方面一个最新的认识：精神疾病是一个高度复杂的过程,可能会受到大量的基因和非基因效应的影响。因此，像5-HTTLPR多态性这样的单一基因变异，不太可能对一个人是否患上抑郁症或其他任何形式的精神疾病产生巨大影响。未来的精神病学遗传学研究需要考虑到这一复杂性，分析整个基因组和表观基因组的遗传变异，并将其与精神疾病联系起来。（Meier & Deckert, 2019）。
References
[1]Bleys D, Luyten P, Soenens B, Claes S. （2018）. Gene-environment interactions between stress and 5-HTTLPR in depression： A meta-analytic update. J Affect Disord, 226, 339-345.
[2]Border R, Johnson EC, Evans LM, Smolen A, Berley N, Sullivan PF, Keller MC. （2019）. No Support for Historical Candidate Gene or Candidate Gene-by-Interaction Hypotheses for Major Depression Across Multiple Large Samples. Am J Psychiatry, 176, 376-387.
[3]Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. （2003）. Influence of life stress on depression： moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, 386-389.
作者：Sebastian Ocklenburg, Ph.D.
翻译：唐诗
来源：Psychology Today《The Serotonin Transporter Gene and Depression》
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