摘要

重度抑郁障碍导是最普遍，给患者带来巨大的精神和经济负担的常见心理疾病。目前治疗方法包括药物治疗和非药物治疗；但是因为心理治疗的资源有限，所以抗抑郁药物使用率比心理干预要高。这些抗抑郁药物的临床应用应以现有的最佳实证证据为依据。

因此，本文旨在对以往的研究进行补充和扩展，对治疗成人单向抑郁障碍的多种抗抑郁药物的治疗效果进行比较和排序。研究方法使用了系统综述和基于网络的文献荟萃分析。在撰写本文之前，查阅了多个论文资源数据库（Embase， LILACS，MEDLINE In-Process，PsycINFO）；文献种类包括：出版的和未出版的，双盲和随机控制实验，其中最新的研究于2016年1月8日前不久撰写完成。

本文共涉及21种针对重度抑郁成人患者（≥18岁）的抗抑郁药物比较研究；实验设置包括安慰剂作为对照组，以及以一对一的实验形式（即每个被试只服用一种抗抑郁药物）。在文献筛选过程中，剔除了半随机试验、未完整结束治疗以及被试中有超过20%为双相障碍、精神病性抑郁障碍、难治性抑郁和伴有严重医疗疾病的研究。研究者按照提前设定好的层次结构来提取数据。

本研究主要的结果指标是有效性（反应率）和可接受性（由于各种原因导致治疗终止）；使用成对和荟萃分析估计了优势比 (ORs；当ORs大于1时说明试验药比安慰剂有疗效的可能性更高，当ORs小于1时说明安慰剂比试验药有疗效的可能性更高)。

1.研究发现

该研究所涉及的522项原始文献的总引用次数高达28552次，涉及116477名被试。就有效性而言，所有的抗抑郁药物都比安慰剂治疗有效，优势比范围在 2.13（阿米替林；95%置信区间为1.89–2.41）和1.37（瑞波西汀；95%置信区间为1.16–1.63）之间；就可接受性来说，只有阿戈美拉汀(优势比为0.84；95%置信区间为0.72–0.97)和氟西汀（优势比0.88；95%置信区间为0.80–0.96）药物治疗组的被试脱落率低于安慰剂组，而氯丙咪嗪的可接受性相比于安慰剂组更差 (1.30, 1.01–1.68)。考虑了所有的原始实验文献后，抗抑郁药物有效性优势比范围在1.15 ~1.55之间，可接受性在0.64 ~ 0.83 之间，具有较大的置信区间。

从治疗有效性来看，阿戈美拉汀、阿米替林、草酸艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛、沃替西汀的有效性高于其他抗抑郁药物(优势比范围为1.19–1.96)；氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮有效性最低(0.51–0.84)。

从可接受性上来看，阿戈美拉汀、西肽普兰、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林以及沃替西汀的耐受性要优于其他抗抑郁药物 (优势比范围为0.43–0.77)；阿米替林、氯丙咪嗪、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮以及文拉法辛的被试脱落率最高，可接受性最低 (1.30–2.32)。

在重度抑郁障碍成人患者中，所有抗抑郁药物的有效性都要优于安慰剂。在以安慰剂为对照组的实验中发现，积极药物组治疗之间并未出现明显的差异；但在一对一原始研究中，有效性和可接受性间差异较大。这些结果有助于临床循证治疗，帮助患者、医生、治疗指南和政策制定者了解不同抗抑郁药物的相对优势。

2.研究背景

以往研究证据

抗抑郁药物广泛用于重度抑郁障碍的治疗中，但是在科学文献中，就抗抑郁药物的整体有效性和不同抗抑郁药物有效性和耐受性的问题仍存在许多争议。由于有新型抗抑郁药物进入市场以及每年增加的实验研究，所以为了综合这一重要临床领域的研究证据，需要对系统性文献综述和荟萃分析进行更新。

本研究的附加价值

该荟萃分析研究是对之前12种抗抑郁药物研究更新和扩展，为重度抑郁成人患者的治疗提供了最先进的药物治疗证据。本研究共涉及21种抗抑郁药物，以及以安慰剂为对照组；考虑了三个新临床结果指标以及许多潜在的有效性调节因素，使用了最先进的网状荟萃分析数据分析方法。

所有可用证据的意义

该研究结果应纳入临床治疗指南，帮助患者、临床医师以及治疗师在成人重度抑郁药物治疗过程中选取最合适的治疗药物。

引言

精神疾病支出在人类疾病中占比22·8%1。其中抑郁症为主要精神和心理疾病，由于人口增长和老龄化，自1990年以来抑郁障碍患病人数大幅度增加2。据推测，全世界有3亿5千万人患有抑郁；光在美国，该病导致每年经济支出增加2100亿美金，其中45%是直接的治疗支出，5%是自杀相关支出，50%是工作场所成本3。该趋势给发达国家和发展中国家的医疗卫生系统带来了重大的挑战，如何有效治疗，优化资源，改善心理健康服务体系。

抗抑郁药物被分为不同类别，作用机制略有不同，被广泛用于全球抑郁障碍。然而，因为抗抑郁药物短期效益一般，以及药物的长期有效性未有深入研究，人们仍对抗抑郁药的功效性和有效性存在质疑和担忧4。因此，精神药理学的创新至关重要，由于缺乏抗抑郁药物是如何起效的知识，确定新的分子靶点又十分困难5。在常规的治疗实践中，由于市场上存在多种抗抑郁药物，所以治疗师需要根据最新的研究证据为每位患者选择最优的抗抑郁药物6。因此，在该项研究中，本研究旨在通过比较不同抗抑郁药物对单向重度抑郁成人患者的治疗有效性，对临床实践进行系统综述和荟萃分析。

材料

1.文献搜索策略和选择标准

本研究包括了所有的已经过美国、欧洲以及日本授权许可的二代抗抑郁药物：阿戈美拉汀、安非他酮、西酞普兰、文拉法辛、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、左旋体米那普仑、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林、文拉法辛、维拉佐酮以及沃替西汀。为了提供全面的信息，本研究还纳入了世界卫生组织基本药物标准清单中的两种三环类药物(阿米替林和氯丙咪嗪)；同时由于其显著的有效性和耐受性也将曲唑酮和奈法唑酮考虑进本研究中了。该综述研究剔除了半随机试验、未完整结束治疗以及被试中有超过20%为双相障碍、精神病性抑郁障碍、难治性抑郁或伴有严重医疗疾病的研究。

2.结果

本研究的主要指标是有效性（在标准抑郁测量量表上，分数降低程度大于50%的总人数，即为反应率）和可接受性（退出治疗的患者比率，不论是何原因退出）8。出于任何原因的终止药物治疗都用来衡量治疗的可接受性，因为它包括了治疗的有效性和耐受性9。次要结果指标是治疗结束时的抑郁得分、缓解率以及由于副作用而早早退出治疗的患者比率。

本研究尽可能采用8周的药物治疗效果数据9，如果1~8周的数据不可用，则采用4~12周的治疗数据；本研究会选择最接近8周的时间点数据。

结果

本研究使用的原始文献的总引用数达到28552次，共查阅并检索了680篇完整文献（但只有522篇符合要求，图1）；其中421项实验来自数据库，86篇未发表研究来自实验注册程序和制药公司网站。总体而言，在1979~2016年间，共进行了522例双盲、平行、随机控制实验(共116477名被试)，共比较了21种抗抑郁药或安慰剂治疗有效性。研究的样本平均值为224名被试(SD=186)；其中，87052名被试被随机分配到积极药物治疗组，29425名被随机分配到安慰剂治疗组。被试的平均年龄为44岁（标准差SD=9）；在样本人群中，61681中有38404(62.3%)名被试是女性。原始文献的治疗时长中位数为8周；522项原始文献中有243 (47%)项设置了三种或以上的实验条件，304 (58%)项随机控制实验设置了安慰剂对照组。472项研究中有391 (83%)项为跨中心研究，437项研究中335 (77%) 项只招募了门诊患者为被试。522项实验中，252(48%)项来自北美，37(7%)项来自亚洲，140(27%)项来自欧洲(59[11%]项属于跨地区和跨文化实验，其余34项[7%]没有具体说明)。绝大多数被试患有中至重度抑郁障碍，在464(89%，共522项研究)项研究中，由汉密尔顿抑郁量表（the Hamilton Depression Rating Scale，共17个条目）测得的抑郁被试平均基线得分为25.7 (SD=3.97)。116447名被试中仅有20608(17.7%)名估算了反应率。522项研究中，187项(36%)研究使用了紧急药物(通常是苯二氮卓类药物或其他镇静催眠药物)。此外，522项研究中有409项研究由制药公司赞助。本研究通过各种手段取得了274 (52%) 项研究的内部数据（即未公布数据）。本研究的主要数据分析是基于474项药物研究（共106966 名被试，其使用药物剂量在美国和欧洲药物权威机构允许范围之内）之上的。

图2显示了有效性和可接受性的网状比较。所有的抗抑郁药物（除了米那普仑）至少有一种安慰剂作为对照组。只有左旋体米那普仑没有直接与（至少）另一种药物进行比较。图3报告了主要结果指标的荟萃分析结果：

就有效性而言(432项随机控制实验，共涉及102443名被试)，所有抗抑郁药物均优于安慰剂，优势比范围在1.37（瑞波西汀，95%置信区间1.16–1.63）~2.13（阿米替林，95%置信区间1.89~2.41）之间。

就可接受性而言(422项随机控制实验，共涉及99787名被试)，阿戈美拉汀(优势比为0.84，95% 置信区间0.72~0. 97)和氟西汀(优势比为0.88，95% 置信区间0.80~0.96)的脱落率低于安慰剂组，而氯丙咪嗪高于安慰剂组（优势比为1.30，95% 置信区间1.01-1.68）。

此外，还分别对一对一研究进行了整理综合，以评估药物之间的差异。图4显示了这些主要结果指标的分析数据（共194项研究，至少设有两种抗抑郁药物，涉及34196名被试）。

结果显示：

阿戈美拉汀、阿米替林、草酸艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛和沃替西汀比其他抗抑郁药更有效（优势比范围为1.19~1.96）；其中氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀和曲唑酮有效性最低（优势比范围0.51 ~ 0.84）。

就可接受性而言，与其他抗抑郁药相比，阿戈美拉汀、西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林和沃替西汀耐受性更优异（优势比范围0.43~0.77）；阿米替林、氯丙咪嗪、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮和文拉法辛被试脱落率最高（优势比范围1.30~ 2.32）。

讨论

本研究是基于522项随机双盲研究，共涉及116477被试，他们被随机分配到21种一代和二代抗抑郁药物组或安慰剂组。本研究拓展了之前比较12种抗抑郁药物的有效性研究9。本研究相对来说更全面，因为共比较了21种抗抑郁药物以及安慰剂的有效性。此外，由于查阅了大量发表和未发表的研究信息，原始文献证据基础十分丰富 ( 117000 vs. 26000名被试)，这使得本研究可以分析其他重要的治疗指标（如缓解率、心境症状的改善以及副作用导致的脱落率）16。

本研究发现，对于重度抑郁成人个体来说，荟萃分析涉及的所有抗抑郁药物的治疗有效均优于安慰剂，总效应值大小为中等程度。某些抗抑郁药物 — 如草酸艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、阿戈美拉汀、舍曲林 — 的治疗反应性以及被试脱落率都优于其他抗抑郁药物。相反，相比于其他抗抑郁药物，瑞波西汀、曲唑酮、氟伏沙明的治疗有效性和可接受性均较差，所以并不推荐使用。为了使本综述研究的结果尽可能便于为临床实践提供相关和可靠的用药指导，研究者决定将重点放在一对一研究上。

总体来说，相比于荟萃分析研究（抗抑郁药物 vs.安慰剂），一对一比较研究在药物有效性和脱落率上出现了明显差异。本研究（以成人为被试）与儿童和青少年的抗抑郁药物研究有效性结果存在差异，对儿童和青少年来说，氟西汀可能是唯一可以减轻抑郁症状的抗抑郁药物21。不同年龄组被试间的差异可能反映了不同的抑郁机制和病因22，以低年龄层为被试的研究数量较少以及不同的实验方法都是影响成人和儿童实验结果不同的原因23。

本研究查阅的文献全面丰富，甚至包括大量迄今为止未发表的研究数据。通过美国食品药物管理局和欧洲药品局、国际实验注册中心以及原始文献作者和制药公司所提供的数据，本研究成功结合了大量未发表的药物数据 — 如阿戈美拉汀、草酸艾司西酞普兰、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林、文拉法辛、维拉佐酮和沃替西汀– 进行了网状荟萃分析。虽然使用未发表数据可能会影响某些抗抑郁药物的研究结果信度，但将直接和间接比较研究结合起来有助于降低误差风险30。

尽管存在研究方法的局限性，该网状荟萃分析结果仍是目前最全面的抗抑郁药物证据基础，以指导急性重度抑郁障碍成人患者的用药选择。希望本综述研究结果有助于患者、护理人员和临床医师之间共同协商用药决策。

作者：王翼刘悦（WXID: wypsychology）

中文原创转载请注明出处违者追究责任

参考文献：

1 GBD 2013 DALYs and HALE Collaborators, Murray CJ, Barber RM, et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990–2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet 2015; 386: 2145–91.

2 GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016; 388: 1603–58.

3 WHO. Depression: fact sheet. Geneva: World Health Organisation, 2017. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/ (accessed Sept 21, 2017).

4 Ioannidis JP. Eﬀectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials? Philos Ethics Humanit Med 2008; 3: 14.

5 Harmer CJ, Duman RS, Cowen PJ. How do antidepressants work? New perspectives for refning future treatment approaches. Lancet Psychiatry 2017; 4: 409–18.

6 Higgins JP, Welton NJ. Network meta-analysis: a norm for comparative eﬀectiveness? Lancet 2015; 386: 628–30.

7 Hróbjartsson A, Thomsen AS, Emanuelsson F, et al. Observer bias in randomized clinical trials with measurement scale outcomes: a systematic review of trials with both blinded and nonblinded assessors. CMAJ 2013; 185: E201–11. helancet.com Vol 391 April 7, 2018

8 Furukawa TA, Salanti G, Atkinson LZ, et al. Comparative efcacy and acceptability of frst-generation and second-generation antidepressants in the acute treatment of major depression: protocol for a network meta-analysis. BMJ Open 2016; 6: e010919.

9 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efcacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatment meta-analysis. Lancet 2009; 373: 746–58.

10 Furukawa TA, Cipriani A, Barbui C, Brambilla P, Watanabe N. Imputing response rates from means and standard deviations in meta-analyses. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 49–52.

11 Rhodes KM, Turner RM, Higgins JP. Predictive distributions were developed for the extent of heterogeneity in meta-analyses of continuous outcome data. J Clin Epidemiol 2015; 68: 52–60.

12 Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP. Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-treatment meta-analysis: an overview and tutorial. J Clin Epidemiol 2011; 64: 163–71.

13 Higgins JP, Jackson D, Barrett JK, Lu G, Ades AE, White IR. Consistency and inconsistency in network meta-analysis: concepts and models for multi-arm studies. Res Synth Methods 2012; 3: 98–110.

14 Dias S, Welton NJ, Caldwell DM, Ades AE. Checking consistency in mixed treatment comparison meta-analysis. Stat Med 2010; 29: 932–44.

15 Salanti G, Del Giovane C, Chaimani A, Caldwell DM, Higgins JP. Evaluating the quality of evidence from a network meta-analysis. PLoS One 2014; 9: e99682.

16 Salanti G, Dias S, Welton NJ, et al. Evaluating novel agent eﬀects in multiple-treatments meta-regression. Stat Med 2010; 29: 2369–83.

17 Chaimani A, Higgins JP, Mavridis D, Spyridonos P, Salanti G. Graphical tools for network meta-analysis in STATA. PLoS One 2013; 8: e76654.

18 Lunn D, Spiegelhalter D, Thomas A, et al. The BUGS project: evolution, critique and future directions. Stat Med 2009; 28: 3049–67.

19 Chaimani A, Salanti G. Visualizing assumptions and results in network meta-analysis: the network graphs package. Stata J 2015; 15: 905–50.

20 Schwarzer G. Network meta-analysis. In: Schwarzer G, Carpenter JR, Rücker G, eds. Meta-analysis with R. Berlin: Springer, 2015: 187–216.

21 Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, et al. Comparative efcacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet 2016; 388: 881–90.

22 Thapar A, Collishaw S, Pine DS, Thapar AK. Depression in adolescence. Lancet 2012; 379: 1056–67.

23 Walkup JT. Antidepressant efcacy for depression in children and adolescents: industry- and NIMH-funded studies. Am J Psychiatry 2017; 174: 430–37.

24 Rutherford BR, Roose SP. A model of placebo response in antidepressant clinical trials. Am J Psychiatry 2013; 170: 723–33.

25 Cook RJ, Zeng L, Yi GY. Marginal analysis of incomplete longitudinal binary data: a cautionary note on LOCF imputation. Biometrics 2004; 60: 820–28.

26 Furukawa TA, Cipriani A, Atkinson LZ, et al. Placebo response rates in antidepressant trials: a systematic review of published and unpublished double-blind randomised controlled studies. Lancet Psychiatry 2016; 3: 1059–66.

27 Perlis RH, Perlis CS, Wu Y, Hwang C, Joseph M, Nierenberg AA. Industry sponsorship and fnancial conﬂict of interest in the reporting of clinical trials in psychiatry. Am J Psychiatry 2005; 162: 1957–60.

28 Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its inﬂuence on apparent efcacy. N Engl J Med 2008; 358: 252–60.

29 Furukawa TA, Akechi T, Shimodera S, et al. Strategic use of new generation antidepressants for depression: SUN(^_^)D study protocol. Trials 2011; 12: 116.

30 Furukawa TA, Miura T, Chaimani A, et al. Using the contribution matrix to evaluate complex study limitations in a network meta-analysis: a case study of bipolar maintenance pharmacotherapy review. BMC Res Notes 2016; 9: 218.

摘要